本文来源：国际免疫学杂志,,44(3):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..03.
本文引用：孟凡产,孟庆威.免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中不良事件的分析[J].
摘要
在治疗肺癌的过程中，免疫治疗逐渐成为最热门的治疗手段，一线免疫治疗联合化疗开启了肺癌治疗的新格局。多种免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors，ICIs)的获批，掀起了免疫治疗的热潮。但是，在治疗过程中，由于激活免疫细胞或者达到免疫最大化，部分患者会出现不同程度的免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevents，irAEs)。如果缺乏严格的治疗措施，患者会因病情进展或者因irAEs而危及生命。多项临床研究证实ICIs在肺癌治疗中具有较好的疗效，但ICIs治疗带来的不良事件仍不可忽视。文章总结了临床研究中肺癌患者出现的不良事件的特点，同时简要介绍肺癌患者治疗过程中出现irAEs的注意事项及管理。
关于晚期肺癌的治疗手段，继手术、化疗、放疗后，免疫治疗已经改变了肺癌领域的治疗模式。理解免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevents，irAEs)的发生机制会帮助我们更好的应用免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)，同时规避其损伤作用。淋巴细胞表面的程序性死亡受体1(programmedcelldeath-1，PD-1)与程序性死亡配体1(programmedcelldeath-ligand1，PD-L1)的结合参与了肿瘤细胞免疫逃逸的过程，在正常生理活动下，T细胞与抗原提呈细胞之间的共刺激分子和共抑制分子保持平衡，当肿瘤发生时，肿瘤细胞可以上调共抑制分子及相关配体，在PD1/PD-L1轴上抑制T细胞的活性[1]。初始T细胞不表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4)，抗原提呈细胞与T细胞的识别导致了T细胞的活化，活化后的T细胞表面表达的CTLA-4与T细胞共激活因子CD28竞争性结合抗原提呈细胞表面的B7分子，且CTLA-4较CD28对于B7的亲和力更强，从而抑制T细胞的增殖和活化[2,3,4]。ICIs本质就是通过负向共刺激因子拮抗剂提高T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用，避免T细胞受过度刺激的PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路的影响[5]，但是同时也会打破T细胞对多种抗原的耐受性[6]。被激活的T细胞会产生更多的抗体和炎症因子攻击人体正常组织[7,8]，从而出现irAEs。临床上，irAEs影响皮肤，胃肠道、肺、心脏和内分泌系统，也可引起关节炎和相关的风湿疾病[9,10]。
01PD1/PD-L1单药的不良事件基于Checkmate研究，我国批准Nivolumab在肺癌的适应症为单药用于既往含铂化疗进展或不可耐受的表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)阴性的晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)。在使用Nivolumab治疗组中，任何级别的治疗相关不良事件发生率为64%，最常见的是皮疹(12%)和疲劳(10%)；发生3级及以上的不良事件占10%，因不良事件停药的占4%，停药中最常见的为间质性肺炎，并且在4例(1%)因不良事件死亡的患者当中有3例死于肺炎，1例死于肌病/横纹肌溶解；大多数的irAEs为1～2级，最常见的是皮肤(21%)、肝脏(8%)和内分泌(9%)方面的不良事件，整体来讲随着治疗时间的延长，毒性的发生比例趋于稳定，与化疗相比，毒性相对更轻[11]。
KEYNOTE-研究[12]确立了Pembrolizumab在PD-L1高表达的晚期NSCLC患者的一线治疗地位，此项研究结果证实了在EGFR/ALK阴性，肿瘤比例评分(tumorproportionscore，TPS)≥1的晚期NSCLC患者中，应用Pembrolizumab可显著延长患者的总生存期(overallsurvival，OS)，且安全性更优。在该研究的两组患者中(Pembrolizumab组和化疗组)，Pembrolizumab组63%的患者发生了与治疗相关的不良事件，最常见的不良事件是甲状腺功能减退；18%发生了与治疗相关的3级及以上的不良事件，最常见的为肺炎；9%的患者因不良事件停止治疗，2%的患者出现死亡；28%可能发生的是irAEs和输液反应，其中甲状腺炎和肺炎常见；8%的患者出现了3级以上的irAEs和输液反应，基本都是肺炎、肝炎和严重的皮肤反应。
Duvalumab在我国上市的适应症为Ⅲ期不可切除的NSCLC，基于此项适应症的研究为PACIFIC研究[13]。该试验设计分为两组(Durvalumab组和安慰剂组)，Durvalumab组发生的总的不良事件为96.8%，3～4级别的不良事件为29.9%，3～4级最常见的不良事件是肺炎，因不良事件停药和死亡的分别为15.4%和4.4%，肺炎发生率为33.9%，3～4级别的肺炎占3.4%，因肺炎导致的死亡为1.1%，其中24.2%发生了irAEs，3级及以上的irAEs占3.4%[13]。
02联合用药出现的免疫不良事件2.1 PD1/PD-L1联合化疗的不良事件KEYNOTE-研究表明Pembrolizumab联合化疗可作为晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗标准[14]。该研究同样分为两组，一组为Pembrolizumab联合化疗组，另一组为安慰剂联合化疗组，在Pembrolizumab联合化疗组中，22.7%发生了irAEs，甲状腺炎、肺炎最常见，3级及以上的占8.9%，其中肺炎最常见，有3例因irAEs死亡，均为肺炎。KEYNOTE-研究证实Pembrolizumab联合化疗可作为晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗标准[15]。该研究中一组为Pembrolizumab联合化疗，另一组为安慰剂联合化疗，Pembrolizumab联合组有28.8%发生了irAEs和输液反应，甲状腺炎和肺炎常见，3级或更高级别的不良事件占10.8%，最常见的为肺炎和结肠炎，一名患者因免疫性肺炎死亡。
目前Atezolizumab在国内上市的适应症为小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)广泛期的一线治疗，适应症基于Impower研究。研究分为两组，一组为Atezolizumab联合化疗，另一组为安慰剂联合化疗，Atezolizumab联合化疗组发生了39.9%的irAEs，最常见的为皮疹和甲状腺功能减退，4%的患者因irAEs退出临床研究，免疫相关输注反应是停止Atezolizumab输注的主要原因，3～4级出现的irAEs是皮疹(2%)、肝炎(1.5%)、输液相关反应(2%)、结肠炎(1%)、肺炎(0.5%)，未出现5级irAEs[16,17]。
2.2 PD1/PD-L1联合抗血管药物的不良事件抗血管生成药物具有调节肿瘤微环境从而能达到提高疗效的作用，目前国内对于此项研究开展的比较少。在信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC的IB期临床研究中，27.3%的患者出现大于等于3级的治疗相关不良事件，最常见的为手足综合征、皮疹、免疫性肺炎等，在大于3级的不良事件中皮疹和免疫性肺炎各占1例(4.5%)，且因免疫性肺炎死亡[18]。
JVDF研究E队列评估的是Pembrolizumab联合Ramucirumab对于NSCLC的疗效及安全性[19]。研究发现，84.6%发生了与治疗相关的不良事件，3级以上与治疗相关的不良事件的比例为42.3%，6例(23.1%)患者发生了严重的不良事件；irAEs发生比例76.9%，其中最常见的为甲状腺炎，3级irAEs占11.5%，1例发生了垂体炎，4级和5级的irAEs没有发生[19]。
此外还有在免疫和抗血管治疗基础上联合化疗的IMPOWER研究，在此项III期研究中，ABCP(Atezolizumab+Bevacizumab+Carboplatin+Paclitaxel)组52%的患者发生了特别
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