使用免疫检查点调节剂的免疫疗法彻底改变了肿瘤学领域，远远超出了某些患者的临床疗效。它对癌症患者具有更全面的视野，从而在治疗效果和毒性评估中产生了根本性的变化。巴黎萨克雷大学CarolineRobert近日在NatureCommunications上发表评论文，阐述10年来免疫检查点研究之路。
肿瘤免疫疗法的复兴之路
过去十年来，癌症治疗中最重要的成就无疑是引入靶向T细胞的免疫调节剂来阻断免疫检查点CTLA-4和PD1或PDL1。年，第一个阻断免疫检查点（CTLA4）的抗体ipilimumab被批准。随后迅速开发出了针对PD1（pembrolizumab和nivolumab）和PDL1（atezolizumab和durvalumab）的单克隆抗体。抗PD1/PDL1抗体已成为某些处方最广泛的抗癌疗法。现在，以T细胞为靶标的免疫调节剂可以用作单一药物，也可以与化学疗法结合作为治疗约50种癌症的第一线或第二线治疗方法。有超过项评估T细胞调节剂的有效临床试验，占所有肿瘤学试验的约2/3。
当前管线中的特定免疫肿瘤学靶点（NatureReviewsDrugDiscovery）
然而，十年前，就在免疫检查点抑制剂（ICI）时代来临之前，实体肿瘤免疫疗法处于严峻的形势。那时候是基于免疫细胞因子，例如白细胞介素2或α-干扰素，它们的效果不佳且毒性很高。临床研究试验测试了多种形式的癌症疫苗，这些疫苗大多无效。免疫疗法在国际肿瘤学会议上的听众越来越少，而与新兴的靶向治疗领域有关的会议却泛滥成灾。然而，在ICI免疫疗法取得首个成功之后，直到今天，情况发生了逆转，免疫疗法引领了这一领域，免疫学家重新获得了对癌症研究的重大影响，如年诺贝尔医学奖授予ICI免疫疗法先驱者JamesAllison和TasukuHonjo。
免疫检查点抑制剂（图自Nature）
癌症治疗的全新视野
由于ICI在某些侵袭性癌症（例如转移性黑色素瘤）的治疗方面取得了巨大的临床进展，因此在癌症治疗领域的这一荣誉无疑是当之无愧的。ICI免疫疗法远远超出了对某些患者的显着疗效，以多种方式革新了肿瘤学领域。它改变了医生评估治疗效果或处理不良事件的方式。除单纯的癌细胞外，它还使人们对癌症患者有了更全面的认识，并在免疫学家，肿瘤学家和其他器官专科医生之间产生了新的富有成果的互动。
实际上，依靠通过激活宿主免疫系统来破坏癌症的免疫疗法取得了成功，从而使人们对癌症有了更完整的认识。现在，它不仅考虑了要靶向和破坏的癌细胞，还考虑了癌症的免疫环境。研究人员现在完全意识到对培养的癌细胞系和免疫功能低下的动物进行的常规癌症药物临床前测试的意义不大。后者完全忽略了免疫系统。新的和更可靠的临床前模型使用免疫能力强的动物现在被更广泛地使用。
现在，用于转化和临床研究的新工具包括免疫参数，例如肿瘤浸润T细胞的存在和活化状态，免疫检查点PDL1的表达或肿瘤突变负荷（TMB）的评估。另一方面，对于ICI免疫疗法，源自高度突变的肿瘤的多种新抗原的潜力似乎是应答的有利因素。这就是为什么吸烟者的肺癌特征是高烟草诱导的遗传体细胞突变，其免疫治疗的反应优于非吸烟患者的TMB相关性肺癌。高TMB与免疫治疗反应之间的相关性导致抗PD1药物被批准用于与突变的DNA修复缺陷（微卫星不稳定性）有关的高度突变的癌症。这是癌症治疗史上罕见的例子，无论潜在的肿瘤类型如何，都已根据生物学机制批准了该药物。
即使在转移灶的大小最初增加之后，ICI免疫疗法仍可以诱导延迟的肿瘤反应。这样的假性进展可能是由于免疫疗法的功效延迟或由于免疫细胞的初始募集而导致暂时性肿瘤尺寸增加。因此，通常用于监测对化学疗法或靶向疗法的反应的常规标准放射学评估标准（RECIST-1.1）不适用于这些新的反应动力学。iRECIST（免疫RECIST）评估系统已纳入了新的评估标准指南，包括确认或证实肿瘤增加的延迟时间。此外，我们还必须修改评估ICI的临床试验的主要终点。
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RECIST-1.1和iRECIST评估标准（TheLancetOncology）
另一个重大变化与免疫治疗相关的不良事件类型有关。由于ICI作用机制依赖于抑制免疫激活的生理制动，因此它们通常具有脱靶效应，从而导致免疫介导的各种器官或组织发炎。它们有时可能很严重，尤其是当同时使用抗CTLA和抗PD1时，会产生高达60％的3-5级不良事件。尽管很少见，但ICI相关的死亡可能在严重的医源性事件（如心肌炎，脑炎或急性垂体炎）不易诊断并用高剂量类固醇和更有效的免疫抑制剂治疗时发生。这种不良事件的新范围要求治疗的肿瘤科医生与各种器官专科医生以及内科医师之间进行快速有效的互动，以优化各种免疫相关不良事件的管理。
希望治愈，但只是少数患者
尽管停止治疗，ICI的最令人印象深刻的成功之一是长期缓解，这为某些患者的治愈带来了巨大希望。在达到完全缓解的黑色素瘤患者中，这意味着所有可见转移灶都完全消失。大约有20％的黑色素瘤患者接受或不接受抗CTLA-4的抗PD1治疗。现在已经广泛接受的是，对于此类患者，至少经过6个月的治疗即可中止治疗，因为据估计，在目前可用的5年随访中，其复发风险小于10％。在ICI时代之前，如此长时间的完全缓解是完全不可想象的。但是，并非所有类型的癌症都能像黑色素瘤那样做出反应，因此关于其他癌症的中止治疗可能性的数据还不成熟。
在黑色素瘤中，抗PD1辅助治疗的一年被证明可以减少手术切除局部淋巴结转移后的复发风险（III期）。在其他类型的癌症中，例如肺癌，ICI目前被评估为辅助疗法。对患者和医生来说，一项重大变化是基于以下事实：不良事件的影响在转移性癌症患者或接受辅助治疗的患者中以降低复发风险为目的。在后一种情况下，必须谨慎评估引起严重或永久性不利影响的可能性。例如，在转移性疾病的背景下，接受抗PD1治疗的患者中多达10％发生甲减的风险被认为是可以接受的。在辅助情况下，必须一直接受激素替代治疗直至生命终了的10％风险必须与预期的治疗收益相平衡。
无复发生存率（图自NEJM）
患者对癌症免疫治疗的态度通常相当积极。患者通常会通过动员自己的免疫系统来对抗癌症的想法。由于这种对治疗策略的频繁粘连，很可能使患者更加积极地参与其治疗，并且至少在治疗开始阶段可以促进患者与医生之间的相互作用。
另一个反作用是免疫疗法在某种程度上是其成功的牺牲品。这种治疗策略在患者和普通公众中的吸引力，再加上媒体报道的简化和修饰，已经设定了非常高的期望值，并使ICI治疗无法实现其承诺的患者深感失望，他们仍然占大多数。
结语
免疫疗法花了很长时间才能渗透到一系列活跃的抗癌药物中。过去十年来，ICI终于以几种前所未有的速度开发并授权用于多种癌症类型。尽管迈出了一大步，ICI仍未解决癌症治疗问题。使用免疫检查点免疫疗法时，已经打开了一扇门，但尚未能结案。研究人员对下一个十年的希望是，将鉴定出用于预测ICI功效和毒性的生物标志物以及可优化ICI方案和新组合的药效学参数。
参考文献:
1.Robert,C.Adecadeofimmune-checkpointinhibitorsincancertherapy.NatCommun11,().
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